Circa 50.000 anni fa, i Prothean erano l'unica specie della galassia in grado di viaggiare nello spazio. Poi si estinsero improvvisamente, lasciando solo alcune tracce del loro antico impero. Si ritiene che siano stati loro a costruire i portali galattici e la Cittadella, che hanno permesso a molte specie di esplorare ed espandersi nella galassia.

Le rovine della civiltà prothean sono sparse in numerosi pianeti della galassia. Pur vantando un eccellente stato di conservazione, il ritrovamento di tecnologie prothean funzionanti è molto raro. Con il passare dei secoli, i predoni e i gli sciacalli hanno completamente saccheggiato le loro città e le stazioni abbandonate.

Secondo alcuni, i Prothean hanno influenzato l'evoluzione delle specie più giovani. Kahje, per esempio, il mondo natale degli Hanar, presenta tracce evidenti di un antico insediamento prothean. la scoperta di un avamposto prothean su Marte ha dato nuova linfa alla teoria dell'evoluzione "assistita" sostenuta da molti Umani, secondo cui le divinità antiche non sono altro che la testimonianza dell'incontro con varie civiltà aliene.