Due anni dopo che il comandante Shepard ha respinto l'invasione dei Razziatori, dediti alla distruzione della vita organica, un nuovo, misterioso nemico ha fatto la sua comparsa. Ai confini dello spazio conosciuto, qualcosa sta silenziosamente facendo sparire intere colonie umane. Ora Shepard deve lavorare al fianco di Cerberus, una spietata organizzazione il cui fine è la sopravvivenza ad ogni costo della vita umana, per fermare la più terrificante minaccia mai affrontata dalla nostra specie.
Per poter anche solo tentare questa pericolosa missione, Shepard deve assemblare la migliore squadra della galassia e comandare la nave più potente mai costruita. Ma anche così, secondo molti, potrebbe essere un suicidio. Shepard intende provargli che si sbagliano.
